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科學家實現動物間記憶轉移 將改寫大腦記憶儲存模式?

                                                                            2018-05-21

 

  一直以來,科學界認為記憶的儲存是通過增強神經元間的突觸連接實現的。然而本周,加州大學洛杉磯分校的神經科學家发表了一篇顛覆性的論文:他們通過注射RNA,成功將一只海兔的記憶傳給了另一只海兔。如果該試驗正確,這意味著記憶的存儲方式將被改寫。然而,論文一經披露,便遭到大量同行的質疑。這項研究,究竟是諾獎級的突破,還是會成為後人的笑柄?

  

  記憶通過神經元間突觸的強度變化得到存儲,這一根深蒂固的觀點已經得到無數證據的支持。而David Glanzman實驗室的新研究,則提供了截然不同的結果。這項发現為有朝一日應用RNA療法重塑丟失記憶提供了新可能。如果結果正確,它將撼動整個記憶及學習研究領域。研究已于本周在神經系統科學學會的在線期刊eNeuro上发表。

  許多科學家會對該研究持保留意見。海兔是神經科學領域強有力的模式生物,但其簡單的腦部與人類大腦的工作方式有很大不同。因此,該試驗需要在腦結構更复雜的動物上重复。

  Glanzman知道,這項弱化突觸重要性的研究很難被同行廣泛接受。“我猜會有許多驚訝和懷疑,”他說,“我不覺得在下一次神經系統科學學會年會上,大家會給我辦一場慶祝遊行。”就連他自己的同事都存有懷疑。“我花了很長時間說服我的實驗室來開展這個研究,”Glanzman說,“他們認為這傻透了。”

  這項引发巨大爭議的研究,是如何進行的?

加州大學洛杉磯分校的David Glanzman
  加州大學洛杉磯分校的David Glanzman

  海兔的記憶轉移試驗

  在這項試驗中,Glanzman對加州海兔(Aplysia californica)進行輕度電擊。被電擊後,海兔在再次受到輕微碰觸時學會了收起虹吸管和鰓,並維持近一分鐘;而未經電擊的海兔只會短暫地收回。

加州海兔
  加州海兔

  研究者從被電擊過的海兔的神經系統中提取RNA,注入未經電擊的海兔中。RNA作為細胞內的信使,攜带著來自同源DNA的蛋白質制造指令。但RNA注入後,未經電擊的海兔在被輕觸後,收起虹吸管的時間延長了。而在對照組中,海兔被注入未經電擊的海兔的RNA,它們收起虹吸管的時間則沒有那麼長。

  “就好像我們移植了記憶。”Glanzman說。

  Glanzman的團隊進一步展示,注入了經電擊的海兔的RNA後,培養皿中海兔的感覺神經元更易興奮,這往往是被電擊後的表現。而對照組的海兔則未表現出該現象。

  Glanzman認為,這些結果指示記憶可能被儲存在神經元的細胞核中。RNA合成于細胞核中,並在細胞核中作用于DNA,開啟或關閉特定基因。他說他認為記憶的存儲過程包含這些由RNA調節的表觀遺傳變化。

  這一觀點挑戰了被廣泛接受的概念——記憶通過增強神經元間的突觸連接得到存儲。Glanzman認為,記憶形成過程中的突觸變化來自RNA攜带的信息。

挑戰傳統觀點
  挑戰傳統觀點

  “這個想法很激進,確實挑戰了當前記憶研究領域。”麻省理工學院皮考爾學習和記憶學院主任,神經科學家蔡理惠說。蔡理惠在最近合著的一篇探討記憶形成的重要回顧評論中稱Glanzman的研究“令人印象深刻且有趣”,並稱有一系列研究支持表觀遺傳機制在記憶形成中起作用,記憶的形成應是一個复雜且多方面的過程。但是,對于Glanzman提出的突觸連接在記憶存儲中並不重要的觀點,她說她完全不認同。

  都柏林三一學院的助理教授Tomás Ryan與Glanzman一樣,在神經科學家中是少數派(有些人稱他們為反叛者),他們質疑記憶通過突觸強化存儲的傳統觀點。2015年,Ryan與麻省理工學院的諾貝爾獎得主Susumu Tonegawa在Science上发表論文稱,突觸加強被阻斷後,記憶仍能被喚起。Ryan說他正在驗證的觀點是,記憶存儲通過建立新突觸連接將神經元總體聯系起來,而不是已有連接的加強。

  Ryan認識Glanzman並信任他的研究。他說他相信該論文中數據的真實性。但他不認為海兔或細胞的行為能證明RNA傳遞了記憶。Ryan表示,他不能理解以分鐘、小時為單位工作的RNA如何能引起幾乎是即時的記憶喚起,以及RNA如何連接大腦中眾多部分,如更复雜記憶中涉及的聽覺和視覺系統。

  但是Glanzman確信,RNA扮演的角色使突觸黯然失色。2014年,他的實驗室发現,經一系列實驗過程後,海兔丟失的電擊記憶可以被恢复,但是隨記憶消失的突觸連接模式在記憶恢复時隨機組合,說明記憶並非存儲在突觸中。Glanzman團隊及其他研究者還发現,長期記憶的形成可以通過終止表觀遺傳變化而阻斷,即使突觸的形成或加強並不受干擾。

  “突觸可以來來去去,但記憶仍然能存在,”Glanzman認為突觸不過是“細胞核中信息的反映”。

  Glanzman已經研究記憶超過三十年了。他在Eric Kandel(因通過海兔探索突觸在記憶中的作用共享了2000年的諾貝爾生理學與醫學獎)的實驗室中完成了博士後研究,他說他學術生涯中的大部分時間都相信突觸變化是記憶存儲的關鍵。但是近年來,一系列他自己及其他實驗室的研究使他開始質疑這一信條。

  半世紀前的爭議試驗

  懷疑Glanzman的研究的部分原因是,它令人想起科學发展中的一段令人不安的片段。非傳統心理學家James V。 McConnell在密歇根大學花了數年試圖證明,腦外一種被他稱為“記憶RNA”的東西能傳遞記憶。在上世紀五六十年代,McConnell訓練了扁蟲,而後將受訓的扁蟲喂給未受訓的扁蟲吃。之後,未受訓的蟲子看起來繼承了被它們吃掉的同類的行為,因此McConnell認為,記憶通過某種形式轉移了。他在實驗中還展示了,受訓的扁蟲被切斷頭部、重新長出新頭後,仍能記得它們受過的訓練。

扁蟲(flatworm)
  扁蟲(flatworm)

  雖然個別其他實驗室重复了這一結果,McConnell的研究廣受嘲笑,因為其他實驗室投入大量的時間金錢重复該實驗,絕大多數都失敗了。

  最近,塔夫茨大學的发育生物學家Michael Levin在更嚴密控制的條件下重复了McConnell的無頭扁蟲實驗,他認為McConnell有可能是對的。

  Glanzman說,McConnell的學生Al Jacobson在加州大學洛杉磯分校任助理教授期間意外實現了通過RNA注射在扁蟲之間傳遞記憶。該研究1966年发表于Nature,但或許是因為他的研究結果廣受懷疑,Jacobson沒能得到終身教職。事實上,不久後,實驗在大鼠身上得到了重复。

  Glanzman在印第安納大學讀心理學本科時了解到McConnell的研究,但他從未認真看待那些結果。現在,雖然他仍不相信McConnell在轉移記憶上是完全正確的,但他認為McConnell和Jacobson的研究並非無稽之談。

  在記憶研究領域挑戰現狀絕非易事。頂著同行的無數懷疑、阻力、甚至直接嘲笑,紐約州立大學的Todd Sacktor已經花了超過25年追逐一種分子:PKMzeta。他認為該分子對于長期記憶的形成至關重要,並可能與Glanzman发現的RNA機制有聯系。

  這一領域事關重大,因為記憶對于我們的自我意識如此關鍵,許多科學家覺得記憶的工作機制早就該被揭開了。“這是20世紀的最後一個重大生物學問題,”Sacktor說,“其中一些難點使得神經科學家難以找出答案。”

  難點可能部分來自對于突觸強化的過度關注。Ryan提及,已有12000篇討論突觸強化的論文发表了,卻仍沒有一個好的解釋說明記憶如何被存儲。他為Glanzman開啟一條新的可探索的道路而喝彩,即使這條道路看似激進。

  “現實是,我們對記憶的了解如此有限,”Ryan說,“我為任何新的可能性感到興奮。”

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